MÖ.69-MS.53 yılları arasında Diyarbakır Roma egemenliği altında sakin bir dönem geçirmiştir. Bölgede hakimiyet kurmayı amaçlayan Part-Roma çekişmesi MS.53 yılından 226 yılına kadar sürmüştür. Bu süreç zarfında Diyarbakır ve çevresi birçok kez el değiştirmiştir.
226 yılında Part devleti yıkılarak yerine Sasani devleti kurulmuş; Romalılarla Partlar arasında bölge hakimiyeti üzerine yapılan çekişmeler Part Devletinin yıkılmasından sonra da Sasani Devletiyle sürmüştür.
Sasani Devleti kendi içerisinde hakimiyetini güçlendirdikten sonra Diyarbakır'ın da içinde bulunduğu Roma egemenliğindeki bölgeleri ele geçirmek için 237 yılında harekete geçmiş ve Kuzeybatı Mezopotamyayı ele geçirmiştir. Bununla birlikte bölge üzerinde Roma-Sasani hakimiyet çekişmesi başlamıştır. Büyük Constantinus(306-337) döneminde Roma hakimiyetinde bulunan Amida Sasaniler tarafından kuşatılmış, tüm saldırılara rağmen Amida kalesini ele geçiremeyen Sasaniler kuşatmayı kaldırmak zorunda kaldırmışlardır. Constantinus II (337-361) döneminde sürekli saldırılarla yıpranan Amida kalesi onarılmış şehrin etrafı surlarla çevrilmiştir.
Şehri yeniden inşa ettiren Constantinus Roma Mezopotamyasını ikiye ayırarak Amida'yı asıl Mezopotamya- nın başkenti yapmıştır. Antakyalı tarihçi Ammianus Marcellinus'un aktarımlarında 359 yılında Amida kalesinin Sasaniler tarafından kuşatıldığı ve bu kuşatmanın 73 gün sürdüğünden bahsedilmektedir.
Bu kuşatma sırasında destansı bir savaş yapıldığından söz eden Ammianus iki ordunun binlerce kayıp verdiğini ve sonuçta Roma hakimiyetindeki Amida kalesinin Sasani saldırılarına dayanamaya¬rak teslim olduğunu aktarmaktadır. Roma imparatoru I Teodosyus ile Sasani hükümdarı 387 yılında anlaşarak bölgeyi paylaşmışlar; bu anlaşma sonucu Erzurum, Erzincan, Tunceli, Elazığ, Diyarbakır ve Mardin bölgeleri Romaya Kars bölgesi Sasanilerin idaresine verilerek Karin(Erzurum) Martiropolis(Silvan) Roma sınır kentleri olarak garnizon merkezleri yapılmıştır.
