Asur krallığının sona ermesiyle bölge tarihi belirsizleşmiştir. Sonrasında Diyarbakır ve çevresi bir süre İskit egemenliği altına girmiş fakat MÖ.625 yılında Med imparatorluğu İskit hakimiyetine son vermiş ve bölge Medlerin idaresine geçmiştir. MÖ.6.Y.Y. başında Doğu Anadolu'nun büyük bir bölümü Medlerin kontrolü altında iken MÖ.550 yılında Persler Med devletini yıkmış ve bölgenin kontrolü Perslere geçmiştir.
Darius I (MÖ.522-486) döneminde imparatorluk satraplıklara ayrılmış, Diyarbakır Armenia satraplığına bağlanmıştır. III.Darius döneminde İskender ile Arbela civarında Gaugamela ovasında yapılan savaşta Persler yenilmiş ve İskender bütün Mezopotamyayı ele geçirmiş; böylece MÖ.331 yılında Diyarbakır İsken- derin hakimiyetine girmiştir.
İskenderin MÖ.323 te ölümü üzerine kurduğu imparatorluk beş kısma bölünmüş ve Diyarbakır bölgesi Selevkosların idaresine verilmiştir. Selevkosları mağlup ederek Mezopotamyaya egemen olan Part hükümdarı I.Mitridates MÖ.140 tarihinden itibaren Diyarbakır ve çevresini ülkesine katmıştır. Bölgedeki Part egemenliği de uzun sürmemiş MÖ.85 yılında bölge Büyük Tigran idaresine geçmiştir.
